Update Gentherapie: Geschichte und Ausblick

Liebe Steemianer,
wo stehen wir eigentlich mit der Gentherapie, die ja seit Jahren für viele, teilweise tödliche chronische Krenkheiten eine dauerhafte Heilung verspricht? Ist sie noch Zukunftsmusik oder schon Realität und welchen Patienten kann heute schon damit geholfen werden?

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Wie genau Gentherapie (1) funktioniert, darauf möchte ich nicht wirklich eingehen, da das ohnehin überall beschrieben steht. Nur soviel: Meist ist die Ursache einer Erbkrankheit der Verlust eines Proteins infolge eines Gendefekts. Statt das Protein regelmäßig (für den Rest des Lebens) zu verabreichen, wie es derzeit gemacht wird (für manche Krankheiten aber gibt es nicht einmal diese Möglichkeit), wird das funktionsfähige Gen mittels Vektoren (in der Regel modifizierte Viren, in die das zu ersetzende Gen eingeschleust wurde) in das Genom des Patienten eingebaut. Dabei können die Vektoren entweder direkt in den Körper injiziiert werden ("in vivo gene editing") oder es werden die Zielzellen (in der Regel Blutzellen) entnommen, mit dem Vektor "infiziert", gereinigt, vermehrt und zurück in den Körper gegeben ("ex vivo gene editing").

Quelle public domain

Im Idealfall wird das ersetzte Gen dann ausreichend exprimiert, sodass das fehlende Protein auf Dauer zur Verfügung steht. Was im Prinzip einfach klingt, ist aber ungeheuer kompliziert. Z.B. muss man die Patienten mit Viren infizieren, ohne Viruserkrankungen oder gar Krebs zu induzieren. Die Gene müssen so in das Genom eingebaut werden, dass keine Störungen der "benachbarten" Gene auftreten und die target-Proteine in ausreichender Menge exprimiert werden, sie sollen aber keine unerwünschten Immunreaktionen auslösen.

Wenn die Gene in differenzierte Körperzellen oder deren Vorläuferzellen eingeschleust werden, spricht man von Somatischer Gentherapie: Die Therapie bleibt auf den Empfänger beschränkt, die übertragenen Gene können nicht weitervererbt werden. Alle weiter unten beschriebene Gentherapien sind somatische. Das Einbringen von Genen in Keimzellen oder Embryonalzellen eines frühen Entwicklungsstadiums nennt sich Keimbahn-Gentherapie oder Keimbahntherapie, was zur Folge hat, daß die eingebrachten Gene an die Nachfolgegenerationen weitervererbt werden und sich unwiderruflich im Genpool der Menschheit ausbreiten könnten. Die Keimbahn-Gentherapie am Menschen ist in Deutschland und vielen anderen Ländern verboten, wurde aber vor knapp einem Jahr in China angeblich erfolgreich angewendet.

1990: Erste Gentherapie

Die weltweit erste gentherapeutische Behandlung wurde im September 1990 von Ärzten des US-amerikanischen Bundesgesundheitsinstituts an einem vierjährigen Mädchen durchgeführt, nach jahrelangem Genehmigungsverfahren. Die Patientin Ashanti DeSilva litt an einem sehr seltenen schweren kombinierten Immundefekt (engl. severe combined immunodeficiency, SCID), verursacht durch einen Gendefekt sowohl des T- als auch des B-Lymphozytensystems. Diese Kinder haben keine Immunantwort und der kleinste Schnupfen ist für sie tödlich. Sie dürfen nie ihr Plastikzelt verlassen ausser in einem "Raumanzug" (wie im Film "Bubble Boy" geschildert). Die Gentherapie, die aufgrund der begrenzten Lebensdauer der Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden muss, ist zwar keine komplette Heilung, ermöglicht den Patienten aber ein Leben ohne strikte Quarantäne. Ohne diese Therapie hätte die erste Patientin nicht überlebt. Sie ist heute 33 und es geht ihr gut.

Rückschläge

1999–2000 wurden erste gentherapeutische Behandlungen in Europa durchgeführt, bei fünf an X-SCID erkrankten Kindern (2). X-SCID ist eine Form der Immunschwächekrankheit SCID, mit ähnlich dramatischem Verlauf, bei der durch eine Mutation das Gen für den Interleukin-Rezeptor-γ-gen defekt ist. Die Gentherapie war zwar erfolgreich, aber zwei der Kinder entwickelten drei Jahre nach der Behandlung eine Form von Leukämie. Da nicht ausgeschlossen werden konnte, dass das reparierte Gen selbst onkogen sein könnte, wird die Gentherapie dieser Erkrankung nur selten durchgeführt.

1999 kam es auch zu einem tödlichen Zwischenfall bei einer von der Uni von Pennsylvania durchgeführten Studie zur Behandlung von Ornithin-Transcarbamylase-Mangel mit Gentherapie. Als Vektor wurden dem 18-jährigen Jesse Gelsinger Adenoviren injiziiert, aber in einer unüblich hohen Dosis von 38 Billionen Partikeln. Es kam zu einer fulminanten Immunreaktion und sein Zustand verschlechterte sich sehr schnell, so dass er nach 4 Tagen an einem Multiorganversagen starb.
Dem leitenden Arzt James M. Wilson wurde von der FDA (US-Arzneimittelbehörde) jede weitere Forschung am Menschen untersagt, auch weil der Patient gar nicht hätte behandelt werden dürfen, da seine Leberwerte die von der Gesundheitsbehörde vorgegebenen Höchstgrenze überschritten hatten (1).

Gendicine - Erste Gentherapie in China zugelassen

Die weltweit erste von einer Behörde zugelassene kommerzielle Gentherapie fand in China in 2004 statt, bei Patienten mit Karzinomen im Kopf- und Nackenbereich und HNO-Tumoren (3). Die von der chinesischen Firma SiBiono GeneTech entwickelte Therapie basiert auf einem Adenovirus als Vektor, in den ein funktionierendes Gen für das Tumorsuppressorprotein p53 eingeschleust wurde. Die Injektionen mit dem Vektor geschehen wöchentlich und i.v. oder direkt in den Tumor.

Laut Hersteller wurden inzwischen tausende Patienten mit Gendicine behandelt und es kam bei mit Gendicine und Strahlentherapie behandelten Patienten dreimal häufiger zu einer kompletten Heilung als bei nur mit Strahlentherapie behandelten Patienten.

Für Kritik sorgten die Umstände, dass der chinesiche Staat Investor bei SiBiono GeneTech war und dessen Leiter bei der Ausarbeitung der Zulassungsrichtlinien für gentherapeutische Medikamente in China beteiligt war. Mittlerweile sind die Zulassungskriterien aber verschärft worden.
Inzwischen forschen viele Firmen an weiteren möglichen Gentherapien mit dem vielversprechenden Protein p53.

Neovasculgen bei Peripherer Arterieller Verschlusskrankheit, made in Russia

2011 wurde diese Gentherapie des russischen Herstellers Human Stem Cells Institute (HSCI) in Russland zugelassen. Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), engl. peripheral artery disease (PAD) ist eine recht häufige Störung der Durchblutung der Extremitäten durch meist arteriosklerose-bedingter Gefäßverengung ("Verkalkung"). Weltweit sollen 200 Mio. Menschen davon betroffen sein (4).
Bei Neovasculgen wird das Gen, das für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) kodiert, in einen Plasmidvektor eingebracht. Am Zielort angekommen führt das zu einem Neuwachstum von Kapillaren in sauerstoffunterversorgten (ischämischen) Geweben, zu einer besseren Durchblutung und laut Hersteller konnten dadurch Amputationen eingespart werden. Die Wirkung hält angeblich 3-5 Jahre an und ist gesundheitsökonomisch sogar kostensparend.

Glybera - die erste zugelassene Gentherapie in Europa war ein Mißerfolg

Erst 2012 erhielt die erste Gentherapie die kommerzielle Zulassung in einem westlichen Land: Glybera, für die Behandlung einer seltenen Erbkrankheit, der Lipoprotein-Lipase-Defizienz (LPLD) (5). Europaweit leben kaum mehr als 200 Menschen mit LPLD. Durch das Fehlen der Lipoprotein-Lipase reichern sich Fette im Blut an und können lebensgefährliche Komplikationen auslösen wie etwas heftige Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis). Selbst eine noch so strenge Diät bewahrt die Patienten nicht vor Problemen. Leider wirkt auch die Gentherapie nicht bei allen Patienten, und auch teilweise nur vorübergehend. Da sich aber die Nebenwirkungen in Grenzen hielten und mangels einer wirksamen Alternative wurde Glybera von der EMA (europ. Arnzeimittelbehörde) zugelassen als orphan drug („Arzneimittel für seltene Leiden“) (6). Um einen orphan drug-Status zu bekommen, muß die Indikation so selten sein, dass sich die Entwicklungskosten nicht rechnen würden, dafür wird die Zulassung erleichtert und auch die Patentdauer verlängert.

Eine Behandlung mit Glybera für einen Patienten kostete rund 1 Mio. Euro (abhängig vom Gewicht des Patienten). Da sich nur eine einzige Patientin fand, die mit Glybera behandelt worden war (viele Länder verweigerten angesichts der Kosten und der nicht völlig überzeugenden Wirkung die Erstattung), wurde die Therapie 2017 vom holländischen Hersteller uniQure vom Markt genommen.

Strimvelis - erfolgreiche Gentherapie bei der tödlichen Immunschwäche ADA-SCID

2016 wurde Strimvelis (Hersteller: GSK) zugelassen - eine Gentherapie zur Behandlung von Kindern mit der vererbten Immunschwäche ADA-SCID (7). Der Verlust des Enzyms Adenosin-Desaminase (ADA) blockiert die Entwicklung von weißen Immunzellen und lähmt so die Abwehrkräfte des Immunsystems. Die jährliche Prävalenz in Europa ist nur 15 (15 Kinder werden jeder Jahr mit ADA-SCID in Europa geboren). Die Behandlung ersetzt das fehlende Protein und führt zu einer echten Heilung dieser sehr seltenen, aber absolut tödlichen Krankheit (ohne Behandlung würden die meisten dieser Kinder in den ersten zwei Lebensjahren sterben). In der bisher einzigen Studie mit 18 Kindern sprachen alle 18 an und 14 brauchten auch nach 7 Jahren keine weitere Behandlung mehr.

Vor Strimvelis gab es 2 Optionen: die Transplantation von Knochenmark, doch nicht immer ist ein passender Spender vorhanden und eines von zehn Kindern überlebt diesen Eingriff nicht. Die andere Möglichkeit, die Injektion des fehlenden Enzyms ADA, ist langfristig extrem teuer und auch hier sterben ein bis zwei von zehn Kindern trotz Behandlung.

Trotz des unbestrittenen Nutzens von Strimvelis wurde erst eine Handvoll Kinder damit behandelt. Die Behandlung ist zwar in der gesamten EU zugelassen, darf aber aufgrund des komplizierten Verfahrens nur in einer einzelnen Klinik in Mailand durchgeführt werden. Dieser Engpass erschwert die Anwendung deutlich. Der Preis von 600.000€ erscheint hoch, aber ist wesentlich günstiger als die (lebenslange) Ersatztherapie mit dem ADA-Enzym (jährlich bis zu 400.000€!).

Luxturna - Gentherapie gegen frühkindliche Erblindung

Die Gentherapie Luxturna (Hersteller: Spark) lindert eine Form der Erblindung, Retinitis pigmentosa, die durch einen Defekt im Gen RPE65 verursacht wird (8). Diese seltene Erbkrankheit (in Deutschland gibt es ca. 200 Betroffene), die sich bereits im frühen Kindesalter bemerkbar macht mit Nachtblindheit, führt zum allmählichen Verlust der Sehschärfe und Verengung des Sehfeldes, bis zur vollständigen Erblinden im Alter von etwa 20 Jahren bei den meisten Patienten. Das betroffene Gen kodiert für ein Protein, das für die Funktion des Sehpigments Rhodopsin notwendig ist.

In klinischen Studien wurde Luxturna bislang an 41 Patienten getestet. Bei den meisten Teilnehmern verbesserte sich die Sicht in der Dunkelheit deutlich, aber die Sehschärfe im Hellen leider gar nicht. Zwar hat sich die Lebensqualität der meisten Patienten spürbar verbessert, von einer Heilung kann aber keine Rede sein.

Im März 2018 wurden in den USA die ersten Kinder mit Luxturna behandelt, in Europa finden noch Preisverhandlungen statt (die Kosten in den USA sind 850.000$ pro einmaliger Therapie, es soll aber Rabatte geben bei Nichtansprechen). In allen Ländern ausserhalb der USA übernimmt Novartis den Vertrieb. Der Preis ist insoferne strittig, als neben der nicht vollständigen Heilung es auch noch unklar ist, wie lange die Wirkung anhält.
Luxturna wird mit einer Kanüle unter die Netzhaut der Augen injiziert. Nebenwirkungen gibt es nur lokale, die aber nur vorübergehend sein sollen.
Roche ist derzeit in Verhandlungen, die Firma Spark Therapeutics (die führend bei verschiedenen Gentherapien ist) zu übernehmen, für ca. 4,3 Mrd€.

Kymriah: Gentherapie gegen ALL und Lymphome

Kymriah (Hersteller: Novartis) wurde als weltweit erste CAR-T-Zelltherapie im Jahr 2017 in den USA zugelassen für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), im Mai 2018 dann auch für Non-Hodgkin-Lymphome mit Beteiligung von B-Zellen (B-Zell-Lymphome) . In Europa erfolgte die Zulassung im August 2018 (9).

ALL ist eine eher seltene Form von Blutkrebs (Inzidenz in Deutschland ca. 1000 pro Jahr), bei der sich die B-Lymphozyten des Immunsystems unkontrolliert vermehren. Die Aussichten für das Überleben sind mittlerweile recht gut, etwa 9 von 10 ALL-Patienten können geheilt werden. Bei besonders aggressiven Formen sind die Erfolgsraten allerdings wesentlich geringer. Kymriah ist für diese schweren Fälle gedacht: In einer Studie wurden 79 Patienten unter 25 Jahren damit behandelt, und bei 82% waren nach drei Monaten alle Anzeichen von Krebs verschwunden. Bei der Behandlung von B-Zell-Lymphomen in erwachsenen Patienten war der Nutzen nicht ganz so hoch, aber immer noch wesentlich besser im Vergleich zu Standardtherapien. Eine Studie mit knapp 100 Teilnehmern zeigte nach 19 Monaten, dass vier von zehn Patienten frei von Krebszellen waren.

Bei der Therapie werden körpereigene T-Zellen (Immunzellen, die für den Kampf gegen Krebs wichtig sind) dem Körper des Patienten entnommen und im Labor mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet, dem chimeric antigen receptor (CAR). Dieser trägt bei Kymriah einen Rezeptor für das Molekül CD19, das auf den Krebszellen der ALL-Patienten zu finden ist. Die so gewappneten CAR-T-Zellen werden für wenige Wochen im Labor vermehrt und dann den Patienten zurückgegeben. Mit Hilfe dieses künstlichen Rezeptors können die CAR-T-Zellen alle CD19-tragenden Zellen im Körper identifizieren und beseitigen. Leider tragen auch B-Lymphozyten dieses Molekül, sodass diese Zellen auch beseitigt werden und als Nebenwirkung ein Immundefekt entsteht, der aber durch die regelmäßige Transfusion von Antikörper-Präparaten ausgeglichen werden kann. Es kann auch bei bis zu der Hälfte aller Patienten ein sog. Zytokinsturm - eine schwere bis lebensbedrohliche systemische Entzündungsreaktion, auftreten.

Da diese Therapie (bei B-Zell-Lymphomen) eine Konkurrenz zu Yescarta ist, kostet sie in den USA deutlich weniger als die von ALL, wo es keinen Mitbewerber gibt (in den USA kostet die ALL Therapie mit Kymriah 475.000$, die von Non-Hodgkin-Lymphomen "nur" 373.000$). Die Preisverhandlungen in Europa sind noch nicht abgeschlossen.

Yescarta: CAR-T-Zellen bekämpfen B-Zell-Lymphome

Die Gentherapie Yescarta (Hersteller: Kite/Gilead) nutzt ebenfalls CAR-T-Zellen, um B-Zell-Lymphome zu bekämpfen. In Deutschland erkranken ca. 16000 Menschen jährlich an diesen malignen Lymphomen, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren (10). Die Behandlung erfolgt meist durch eine Strahlen- oder Chemotherapie, über 60% der Betroffenen überleben länger als fünf Jahre. Bei einem Rückfall verschlechtern sich die Heilungschancen jedoch rapide, und nur für diese Fälle ist Yescarta zugelassen, das das gleiche target-Molekül CD19 wie bei Kymriah verwendet. Bei einer Studie mit etwas über 100 Teilnehmern reagierten etwa 8 von 10 Patienten zumindest teilweise auf die Therapie, bei etwa 60% der Patienten wurde das Lymphom vollständig zurückgedrängt. Die mittlere Lebenserwartung betrug etwa zwei Jahre - bei einer historischen Vergleichsgruppe waren es nur sechs Monate.
Die Nebenwirkungen sind bei Yescarta neben den Zytokinstürmen auch Anämie und ernsthafte neurologischen Probleme.
Das Produkt ist seit August 2018 in Europa zugelassen, aber noch kein Preis festgelegt (Stand Juni 2019).
In den USA kostet die Therapie 373.000$ (preisgleich mit Kymriah).

Zolgensma - Das teuerste Medikament der Welt

Im Mai 2019 erhielt Novartis von der FDA die Zulassung für Zolgensma, einer Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie (SMA) (11).
Ursache dieser Erkrankung ist ein Defekt in dem Gen SMN1. Erbt ein Kind defekte Genkopien von beiden Elternteilen, können Motoneuronen - spezialisierte Nervenzellen im Rückenmark - nur kurz überleben. Ohne diese Motoneuronen können sich die Muskeln nicht richtig entwickeln. Bei der schwersten Verlaufsform, dem Typ I, sterben die Kinder meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre an Atemschwäche.
Seit 2017 gibt es ein Medikament der Firma Biogen - Spinraza, das den Muskelschwund deutlich vermindert. Es wird alle vier Monate in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert, die Jahrestherapiekosten sind bis zu 500.000€.
Bei Zolgensma wird das funktionierende Gen SMN1 in Körperzellen mittels adenoviralen Vektor eingeschleust.
Zolgensma wird einmalig i.v. appliziert und gelangt über das Blut in das Rückenmark, wo die Adenoviren die kranken Motoneuronen "infizieren".
Die bisherige Daten deuten an, dass die Wirkung von Zolgensma und Spinraza vergleichbar gut ist, bei relativ wenigen Nebenwirkungen. Möglich wäre auch eine Kombination der beiden Therapien (falls das finanziell leistbar ist).

Datenmanipulationen - peinlich für Novartis

Entwickelt wurde Zolgensma von der US-Firma AveXis, 2018 übernahm Novartis die Firma für 8,7 Mrd$.
Nun stellte sich heraus, dass Novartis schon vor Erhalt der Zulassung, im Oktober 2018 darauf aufmerksam geworden war, dass es bei Mausversuchen für Zolgensma zu "Unstimmigkeiten mit Daten" gekommen war. Offenbar waren Daten aus bestimmten Tierversuchen manipuliert worden (es handelte sich um 50 Labormäuse). Novartis hatte den Herstellungsprozess von Zolgensma verändert, und diese Versuche sollten die Äquivalenz beider Verfahren validieren. Die FDA reagierte sauer und verlautbarte, sie werde "ihre volle Autorität einsetzen und falls nötig auch zivil- oder strafrechtlich aktiv werden" (12). Da aber die Manipulation kein Auswirkungen auf die Sicherheit und die Wirksamkeit des Medikaments hatten (die Daten waren zur Zulassung auch nicht benötigt worden), sah die FDA von einem Verbot von Zolgensma ab. Insgesamt ein Dämpfer für das Image von Novartis - noch dazu beim teuersten Medikament der Welt. Die Datenmanipulation ist auch ein Wahlkampfgeschenk für die demokratische Präsidentschaftskandidatin Elizabeth Warren, die schon lange gegen zu hohe Medikamentenpreise wettert.
In den USA kostet Zolgensma 2,125 Mio$, zahlbar in fünf jährlichen Raten - noch nie war eine einmalige Verabreichung eines Medikaments teurer! Zu den Kosten hier die interessante Analyse eines betroffenen SMA-Patienten.

Zynteglo - in Rekordzeit zugelassene Gentherapie gegen β-Thalassämie

Aufgrund des großen Bedarfs an wirksamen Therapien (Inzidenz der Erkrankung in Europa 1:10000) wurde das Orphan Drug Zynteglo des Herstellers Bluebird Bio in nur 150 Tagen von der EMA beurteilt und im März 2019 bedingt zugelassen (endgültige Zulassung erfolgt, wenn mehr Daten vorliegen) (13).
Bei dieser Therapie werden dem Körper hämatopoetische Stammzellen entnommen und mit einem lentiviralen Vektor ein modifiziertes β-Globin-Gen eingeschleust. Den Patienten fehlt nämlich dieses Gen, ohne das kein β-Globin gebildet werden kann. Das Fehlen dieses Hauptbestandteils von Hämoglobin führt bei diesen Patienten zu chronischer Anämie. Die Alternative, lebenslange regelmäßige Bluttransfusionen schädigen den Körper auf Dauer. Der einzige kurative Ansatz ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, für die sich aber nicht immer ein passender Spender findet.

In zwei Studien hat sich Zynteglo bei 80% der Patienten als wirksam erwiesen (die Notwendigkeit von Bluttransfusionen gesenkt), die Nebenwirkungen waren vertretbar. Für Patienten ab 12 Jahren mit einem anderen als dem besonders schwer verlaufenden Genotyp β0/β0 erhielt Zynteglo die bedingte Zulassung. Der Preis: max. 1,575 Mio€, zahlbar in fünf jährlichen Raten - sollte die Wirkung von Zynteglo weniger als fünf Jahre anhalten, werden alle noch ausstehenden Zahlungen erlassen (14). Erste Patienten sollen ab 2020 behandelt werden.

Kosten

An den angegebenen Kosten sieht man, was für eine Herausforderung die neuen Therapien für die Zahler und Krankenkassen bedeuten. Unsere Gesundheits- und Kostenerstattungssysteme wurden geschaffen für regelmässige geringe Kosten, für simple Medikamente, die über einen langen Zeitraum eingenommen werden, nicht für riesige Einmalzahlungen. Die meisten würden aber einer Therapie, die nur einmal verabreicht werden muss, vorziehen vor einer lebenslangen (die oft nicht kausal ist und nur lindert statt heilt). Deshalb ist die Erwartung, dass der langfristige Nutzen dieser einmaligen Therapien die hohen Kosten rechtfertigen sollte, insbesondere beim Einsatz flexibler Modelle wie Ratenzahlungen und Rabatte bei Nichtansprechen bzw. „Pay-for-Performance“.
Alle bisher zugelassenen Gentherapien waren bei relativ seltenen Indikationen. Spannend wird es aber, wenn eine Gentherapie erfolgversprechend ist, die eine wesentlich größere Zielgruppe hat. Bei vielen Arten von Krebs ist das der Fall. Da diese potentiellen "Blockbuster" für die Pharmafirmen lukrativ sind, wird sich dort mehr Konkurrenz finden, was zu einer natürlichen Gegenregulation beim Preis führen könnte (wie man bereits bei Kymriah / Yescarta gesehen hat).

Ausblick

Derzeit werden weltweit zahllose klinischen Studien mit rund 300 gentherapeutischen Kandidaten durchgeführt. https://clinicaltrials.gov listet 751 Studien auf, die Mehrheit davon erst in Phase 1, also noch Jahre von einer Zulassung entfernt. Adenoviren und Retroviren sind die am häufigst benutzen Vektoren. Das Ziel der meisten Studien ist die Behandlung von Krebs.

Übersicht über die Indikationsgebiete der rund 300 gen- und zelltherapeutischen Programme Quelle Stand: Jan 2019, nicht kommerzieller Gebrauch gestattet

Z.B. soll schon nächstes Jahr eine langerwartete Gentherapie für Hämophilie auf den Markt kommen (Prävalenz von Hämophilie A (diesen Patienten fehlt Faktor VIII) bei Männern ca. 1:5000, von Hämophilie B (hier fehlt Faktor IX) ca. 1:30.000). Eine von Spark/Pfizer gesponserte und im New England Medical Journal publizierte Studie bei Hämophilie B hatte schon 2017 gute Ergebnisse geliefert: Nach rund einem Jahr benötigten 8 der 10 behandelten Patienten keinen Ersatz-Faktor IX mehr und 9 hatten keine einzige Blutung (davor hatten sie ca. 11 Blutungen pro Jahr, trotz regelmäßiger Faktor IX-Gabe!). Einzige Nebenwirkungen waren ein Anstieg mancher Leberwerte, der eine Prednisolontherapie erforderlich machte (15). Mindestens drei weitere Pharmafirmen forschen derzeit intensiv an dieser Indikation. Es wird interessant sein zu beobachten, wie sich das auf den Preis dieser Therapien auswirken wird.

Einige Projekte verwenden auch die schon berühmt gewordene "Genschere" Crispr-Cas9. So wurde im Oct. 2018 in Science publiziert, dass an einem Hundemodell der Erbkrankheit Duchenne-Muskeldystrophie mittels Crispr-Cas9 das defekte Gen, das für Dystrophin kodiert, erfolgreich repariert werden konnte. 8 Wochen nach einer Einmalanwendung war 80% der Dystophin-Expression wiederhergestellt, Werte über 15% führen schon zur wesentlichen Verbesserung der Symtome (16). In diesem Fall wurde also kein neues Gen eingesetzt, das das defekte ersetzen sollte, sondern das defekte Gen durch gezielte Nukleotidveränderungen an der DNA in vivo repariert. Noch ist es aber zu früh, um gene editing mit Crispr-Cas9 breit am Menschen anzuwenden, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch an anderen Stellen in der DNA unbeabsichtigte Veränderungen stattfinden, und dass diese vermutlich dann irreversibel wären. In diesem Zusammenhang hat kürzlich die Alliance for Regenerative Medicine’s (ARM) Gene Editing Task Force neue Richtlinien zum gene editing herausgegeben, in denen zwar somatisches gene editing unter bestimmten Bedingungen befürwortet, aber unter anderem nochmals betont wurde, dass Keimbahntherapien derzeit nicht vertretbar sind (17).

Man sollte übrigens nicht vergessen, dass fast alle derzeitigen Ansätze als Ziel monogenetische Erkrankungen haben, also solche, die auf einem einzigen fehlerhaften Gen basieren. Erkrankungen, die durch komplexere genetische Schäden ausgelöst werden, wie zum Beispiel Trisomien oder viele Krebsarten, können mit den derzeitig entwickelten Gentherapie noch nicht ursächlich behandelt werden. Ganz zu schweigen von Erkrankungen, deren Ursache wir gar nicht kennen, wie z.B. Arterielle Hypertonie vulgo Bluthochdruck.

Dennoch, aufgrund der Fülle an Projekten ergibt sich, dass die Medizin von morgen einer Revolution gegenübersteht, die aufgrund der bisherigen vereinzelten Erfolge der Gentherapie nur erahnt werden kann. Besonders die wirksame Bekämpfung von etlichen Krebsformen - DIE Herausforderung in der Medizin schlechthin - wird zwar nicht einfach und noch einige Zeit dauern, aber wird letztlich für hunderte Millionen Menschen lebensverlängernd sein. Man denke nur an Lungenkrebs, der für jeden 4. Krebstoten weltweit verantwortlich ist. Auch hier gibt es schon erste gentherapeutische Ansätze (18).
Das heißt aber, dass nicht nur die gewaltigen Therapiekosten zu bewältigen sind, sondern die Gesundheitskosten insgesamt werden durch die höhere Lebenserwartung explodieren (je älter, desto multimorbider werden Menschen). Kein Politiker hat sich meines Wissens darüber bereits Gedanken gemacht. Absurderweise werden jedes Jahr Budgets fürs jeweils nächste gemacht, ohne einen langfristigen Plan zu haben. Ob das gut geht?

Quellen:

(1) https://de.wikipedia.org/wiki/Gentherapie
(2) https://de.wikipedia.org/wiki/X-SCID
(3) https://de.wikipedia.org/wiki/Gendicine
(4) http://eng.hsci.ru/products/Neovasculgen
(5) https://www.wissensschau.de/genom/gentherapie_glybera_lipoproteinlipase-defizienz.php
(6) Als selten gilt in Europa 5 Fälle pro 10000 Einwohner https://de.wikipedia.org/wiki/Orphan-Arzneimittel
(7) https://www.wissensschau.de/genom/gentherapie_strimvelis_ada-scid.php
(8) https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/11/23/gentherapie-gegen-erblich-bedingte-augenerkrankung-in-der-eu-zugelassen
(9) https://www.wissensschau.de/krebs_tumor/car-t-zellen_kymriah_leukaemie.php
(10) https://www.wissensschau.de/krebs_tumor/car-t-zellen_yescarta_b-zell-lymphom.php
(11) https://www.wissensschau.de/genom/gentherapie_zolgensma_spinale_muskelatrophie.php
(12) https://www.bilanz.ch/unternehmen/novartis-im-us-wahlkampf-werden-aus-labormausen-elefanten
(13) https://www.pharmazeutische-zeitung.de/gruenes-licht-fuer-gentherapie/
(14) https://www.fiercepharma.com/pharma/bluebird-prices-gene-therapy-zynteglo-at-eu1-575m-europe-to-be-paid-over-5-years
(15) https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1708538
(16) https://science.sciencemag.org/content/362/6410/86?rss=1
(17) http://www.genetherapynet.com/gene-therapy-news/637-gene-therapy-developers-issue-principles-for-human-genome-editing.html
(18) http://www.genetherapynet.com/gene-therapy-news/635-gene-therapy-making-waves-for-lung-cancer-patients.html

Wer bei aktuellen Entwicklungen in der Genherapie auf dem Laufenden sein will, schaut ab und zu hier rein:
http://www.genetherapynet.com/