Daño neuronal en la isquemia cerebral e hipotermia como opción terapéutica

   Hola Steemians en esta oportunidad les traigo un post relacionado con las enfermedades cerebrovasculares, la cual podemos definir como una alteración en la esfera neurológica normalmente de aparición abrupta causada por alguna deficiencia en el aporte sanguíneo de una zona encefálica.

Dependiendo de las causas podemos dividir las enfermedades cerebro-vasculares en hemorrágicas e isquémicas, en este post nos enfocaremos en las consecuencias fisiopatológicas a nivel neuronal de la isquemia y un nuevo enfoque terapéutico.

Al verse interrumpido el aporte arterial de alguna zona del cerebro se agotaría la disponibilidad de oxígeno y glucosa, lo que inicia reacciones moleculares y bioquímicas que tienen como consecuencia la muerte celular de forma irreversible.

Estos mecanismos moleculares que producen la muerte neuronal no son individuales sino que están íntimamente relacionados, y la interacción entre ellos potencia el daño, dichos mecanismos son:

• Efectos tóxicos causados por glutamato.

• Estrés oxidativo e inflamación.

• Muerte celular programada

Todo esto junto causa daño en las neuronas, las células de sostén y en los vasos sanguíneos de la zona afectada.

Unidad neurovascular, imagen elaborada por el autor

Además de los mecanismos anteriormente mencionados también debemos destacar que al haber un desbalance energético por el déficit de oxígeno y glucosa esto causaría un desbalance en la liberación y captación de neurotransmisores y iones como el calcio, el sodio y el potasio.

Cuando el aporte sanguíneo se interrumpe por unos segundos la zona afectada se vuelve isquémica y las consecuencias neuronales son reversibles, pero cuando este aporte es interrumpido por pocos minutos la zona se infarta y ya es tejido “muerto” el cual no se puede recuperar, en estos casos alrededor de la zona infartada hay una zona isquémica la cual algunos autores la llaman “penumbra isquémica”, en esta zona se ha encontrado evidencia de la muerte celular programada. Ya que cuando esta ocurre se puede encontrar alteraciones en la membrana celular y alteraciones de las organelas celulares como contracciones de citoplasma, presencia de cuerpos extraños dentro de la célula, condensación de la cromatina, etc, que son indicativos de la muerte programada de las neuronas.

También se ha encontrado que hay activaciones de ciertas moléculas que son capaces de desencadenar este proceso de muerte celular, como la caspasa.

Muerte celular programada, imagen adaptada por RokerHRO de Magnus Manske , Enlace, Enlace CC BY-SA 3.0

En el sistema nervioso central además de las neuronas hay otro tipo de células que tienen funciones accesorias, este grupo de células se conocen como células gliales, una de ellas muy importante es el astrocito, cuyas funciones van desde mantener un equilibrio de neurotransmisores y iones hasta eliminar los residuos metabólicos.

De Neurorocker de Wikipedia en inglés, CC BY 3.0, Enlace

Ahora estos astrocitos en una situación donde existe una noxa, en este caso la isquemia, empiezan a producir proteínas que sirven como mediadores inflamatorios (Citoquinas proinflamatorias) además sustancias como el glutamato que produce toxicidad ya que cuando se encuentran fuera de las neuronas estos activan sus receptores lo que hace que las neuronas absorban más calcio aumentando así daño.

Estas Citoquinas profinlamatorias promueven la atracción de células del sistema inmunitario hacia el sitio de la lesión, tales como los leucocitos, dichos leucocitos llegan muy fácilmente al sistema nervioso central ya que hay enzimas que actúan en la barrera hematoencefálica aumentando su permeabilidad.

Estudios recientes indican que además de los astrocitos, otras células gliales también liberan Citoquinas y radicales libres.

Todo esto en conjunto potencia el daño producido por la falta de oxígeno lo que provoca mayor liberación de sustancias tóxicas e inflamatorias de forma rápida, tales como los factores de necrosis tumoral alfa y una Citoquinas muy particular como la interleuquina 8 que ayuda aun más a los leucocitos a penetrar y activarse aun más rápido.

Imagen elaborada por el autor

Todo este daño es irreversible, la destrucción del citoesqueleto de las neuronas, de su membrana, organelas y desequilibrio iónico ocasionado por la falta de oxígeno suele ser fatal.

Las múltiples vías a nivel molecular que ocasionan, potencia y perpetua el daño a las neuronas y da a entender que la terapéutica actual es insuficiente para evitar que esto pase, por lo que se debe seguir estudiando para evitar las secuelas, una opción coayudante del tratamiento farmacológico es la hipotermia inducida y controlada.

La hipotermia como tratamiento consiste en la reducción de la temperatura corporal por debajo de 36 grados centígrados, pero claro tiene niveles:

• Leve: 36 a 32 grados centígrados
• Media: 31 a 28 grados centígrados.
• Profunda: 27 a 10 grados centígrados.
• Ultra profunda: hasta los 5 grados centígrados.

Existen muchos niveles de la hipotermia inducida ya que se ha usado en múltiples afecciones como: encefalopatía hepática, infarto agudo del miocardio, hemorragia subaracnoidea, etc. Y dependiendo de la afección y gravedad se elige un nivel.

Como ya se conoce el sistema nervioso central necesita un gran consumo de glucosa y oxígeno llegan a un 25%. Muchos estudios han indicado que la disminución de la temperatura corporal de forma controlada disminuye este consumo tanto de oxígeno como de glucosa en más o menos 5% si la temperatura se corporal se disminuye a 36 grados centígrados y 10% si se disminuye a 35 grados centígrados.

Otro dato importante es que la hipotermia previene la disminución del Ph (que tiene como consecuencia una acidosis) debido a que disminuye la producción de lactato que proviene del metabolismo anaerobio (que predomina cuando no hay oxígeno) debido a que la hipotermia mantiene las reservas de ATP y no se necesita mayor uso de glucosa.

Imagen elaborada por el autor

Como se ha mencionado anteriormente el glutamato es neurotóxico cuando se encuentra fuera de la neurona porque al actuar en su receptor induce mayor entrada de calcio alterando el equilibrio iónico, y en un estado de hipotermia al preservarse el ATP se mantiene la energía necesaria para evitar el desequilibrio iónico debido a que las bombas iónicas dependiente de ATP estarían funcionando correctamente extrayendo el calcio que se encuentra en exceso.

Imagen elaborada por el autor

Estudios indican que la hipotermia favorece la integridad de las membranas neuronales porque estabiliza las lipoproteínas que las componen, además de que inhibe la acción enzimática (caspasa) que normalmente favorece la muerte neuronal, esta estabilidad de la membrana también aplica para la de la mitocondria.

La hipotermia también promueve la activación de genes que disminuyen la muerte celular programada como los del grupo Bcl-2.

Imagen elaborada por el autor

Un dato importante es que la hipotermia disminuye a las Citoquinas pros inflamatorias por lo que disminuye la inflamación a nivel cerebral, también estimula la liberación de sustancias importantes para la regeneración neuronal como diversos factores de crecimiento nerviosos y neurotrofinas.

La hipotermia además de ayudar con la regeneración neuronal también favorece la regeneración de los vasos sanguíneos y el restablecimiento sináptico.

Imagen elaborada por el autor

La hipotermia mejora el tono vascular por lo que mejora el restablecimiento del flujo sanguíneo, muy importante ya que esta es la principal meta terapéutica.

El proceso de memoria normalmente se ve afectado en los pacientes que pasan por una enfermedad cerebrovascular, pero la hipotermia al actuar en el área encargada de la memoria (hipocampo) se ha demostrado que mejora y mantiene dicha función en estos pacientes.

Como se mencionó anteriormente existen proteínas que alteran la pearmibilidad de la barrera hematoencefalica, bueno dichas enzimas son inhibidas por la hipotermia por lo que hay disminución de las células inflamatorias como los leucocitos.

Imagen elaborada por el autor

• Estudiar mejor para protocolizar el uso de la hipotermia terapéutica controlada para evitar los efectos adversos como la aparición de arritmias cardíacas.
• Seguir estudiando la fisiopatología del daño neuronal para encontrar nuevos blancos terapéuticos.
• Seguir estudiando los efectos de la hipotermia a nivel celular.

• Fauci AS, et al. Harrison’s principles of internal medicine. Vol 2. 20th ed. New York: McGraw Hill; 2018
• Kuramatsu JB, et al. Is Hypothermia Helpful in Severe Subarachnoid Hemorrhage? An Exploratory Study on Macro Vascular Spasm, Delayed Cerebral Infarction and Functional Outcome after Prolonged Hypothermia. Cerebrovasc Dis.
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Créditos: @Elvigia