Celem tej serii tekstów jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat konopi jako źródła substancji o potencjale narkotycznym oraz leczniczym, a także mechanizmu ich oddziaływania na organizm człowieka. W poprzednim wpisie omówiłem relację pomiędzy konopiami a marihuaną, a także status prawny „medycznej marihuany” w Polsce.

W tym tekście poruszone zostaną następujące zagadnienia:

• Kannabinoidy – podział i definicje.
• Oddziaływanie kannabinoidów na organizm człowieka – krótka dygresja na temat sygnalizacji komórkowej.
• System endokannabinoidowy – wprowadzenie do aktualnego stanu wiedzy.

W kolejnych tekstach omówię medyczne zastosowania kannabinoidów oraz ich potencjał przeciwnowotworowy, a także szkodliwość marihuany na tle innych narkotyków.

Źródło

Kannabinoidy

Kannabinoidy definiujemy jako organiczne lipofilowe substancje oddziałujące z receptorami kannabinoidowymi (receptorami CB) obecnymi m.in. w organizmie człowieka. Jako elementu definicji nie możemy użyć uściślenia „produkowane przez rośliny z rodzaju Cannabis”, ponieważ wiemy, że konopie nie są jedynym ich źródłem – nasz organizm produkuje swoje własne kannabinoidy.

Najogólniejszy podział kannabinoidów przedstawia się następująco:

Fitokannabinoidy, a więc kannabinoidy roślinne – specyficzne metabolity wtórne produkowane przez rośliny z rodzaju Cannabis (to tutaj należy podać tę informację). Najbardziej znani przedstawiciele tej grupy to tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD). THC odpowiada za psychoaktywne właściwości marihuany oraz innych używek otrzymywanych z konopi, takich jak haszysz. Skutki jego zażycia zależą od wielkości dawki oraz drogi podania, ale generalnie obejmują umiarkowaną euforię, poczucie zrelaksowania, zaburzenia percepcyjne takie jak intensyfikacja obieranych bodźców, oraz wzrost towarzyskości [1].

Palenie marihuany nie wiąże się z ryzykiem śmiertelnego przedawkowania. Dawka śmiertelna oszacowana na podstawie badań na zwierzętach wynosi od 15 do 70 g. To znacznie więcej, niż byłby w stanie przyjąć palacz z nawet wieloletnim doświadczeniem [2]. Nie odnotowano jak dotąd przypadku przedawkowania, jednak opisano zgony sercowo-naczyniowe, które mogły mieć związek z zażyciem marihuany [2]. Psychoaktywne właściwości THC są niepożądane z medycznego punktu widzenia.

CBD jest kannabinoidem pozbawionym właściwości psychoaktywnych, tak więc jego potencjał medyczny jest znacznie większy, niż THC. Wykazuje właściwości przeciwlękowe, ponadto częściowo znosi psychoaktywne działanie THC [3].

Endokannabinoidy – są endogennymi ligandami receptorów kannabinoidowych (receptorów CB). To znaczy, że są naturalnie występującymi w naszych organizmach cząsteczkami, które oddziałują z receptorami CB. Do tej pory zidentyfikowano dwóch przedstawicieli tej grupy: anandamid (AEA) oraz 2-Arachidonyloglicerol (2-AG) [4]. Rola endokannabinoidów oraz receptory CB zostaną omówione w następnych podrozdziałach.

Kannabinoidy syntetyczne – kannabinoidy wytworzone w drodze syntezy chemicznej. Odgrywają istotą rolę w badaniu właściwości receptorów kannabinidowych.

Ogólny podział kannabinoidów. Ilustracja własna.

Dlaczego kannabinoidy oddziałują na organizm człowieka?

Jak to się dzieje, że pewne metabolity konopi mogą tak specyficznie oddziaływać na nasze organizmy? Żeby odpowiedzieć na to pytanie, musimy najpierw zastanowić się nad pewnymi aspektami biologii komórki.

Komórki organizmów wielokomórkowych w większości nie są w stanie funkcjonować samodzielnie, w oderwaniu od swoich bliższych oraz dalszych komórkowych sąsiadów. Oprócz kwestii oczywistych, takich jak potrzeba pobierania substancji odżywczych, kluczowe znaczenie okazuje się mieć sygnalizacja międzykomórkowa. Komórki cały czas wymieniają między sobą informacje w postaci sygnałów chemicznych. W skład ich błon komórkowych wchodzi wiele typów receptorów, które wiążą cząsteczki sygnałowe zwane ligandami. Ligandy aktywują receptory, które przekazują sygnał do wnętrza komórki, gdzie z kolei ma miejsce jego dalsza transdukcja w postaci np. kaskad aktywujących się jedno po drugim białek. Ostatecznie, sygnał otrzymany z zewnątrz może prowadzić do zmian w ekspresji genów danej komórki, a w konsekwencji do określonej odpowiedzi, jak np. podział lub różnicowanie się. Komórki są idealnymi obywatelami wielokomórkowego państwa budującego nasz organizm. Gdy otrzymują sygnał do podziału – dzielą się. Gdy otrzymują sygnał do różnicowania – różnicują się. Gdy otrzymują sygnał do wzywający je do samobójstwa – robią to (aktywując proces apoptozy). Czasami coś się psuje w tym złożonym mechanizmie i komórki wyrywają się spod sygnalizacyjnej kontroli, np. dzielą się, choć nie otrzymują sygnałów do podziału. Tak oto powstaje nowotwór.

Sygnalizacja komórkowa. Ilustracja własna.

Ale wracając do tematu – jednym z elementów tej sieci sygnalizacyjnej są właśnie receptory kannabinoidowe oraz ich ligandy – endokannabinoidy. Receptory enokannabinoidowe występują na powierzchni wielu typów komórek, w tym komórek układu nerwowego. Kannabinoidy roślinne, takie jak THC, mają podobną strukturę chemiczną do endokannabinoidów, imitują je więc wiążąc się z receptorami CB, wywołując w ten sposób określone odpowiedzi komórkowe, a w dalszej perspektywie wpływając na całe układy np. układ nerwowy.

Warto w tym momencie wyjaśnić, jak to się stało, że receptory obecne m.in. w organizmie człowieka posiadają nazwę pochodzącą od rodzaju roślin – Cannabis. Odpowiedzią jest po prostu kolejność odkryć. Najpierw zidentyfikowano specyficzne metabolity konopi i nazwano je kannabinoidami (pierwszy był THC) [5]. Potem opisano oddziałujące z nimi receptory, więc nazwano je receptorami kannabinoidowymi [6,7]. Dopiero później zidentyfikowano ich endogenne ligandy, więc nazwano je endokannabinoidami [8,9]. Odkrycia te doprowadziły ostatecznie do sformułowania koncepcji tzw. systemu endokannabinoidowego.

Źródło

System endokannabinoidowy

System endokannabinoidowy składa się z receptorów CB, ich ligandów produkowanych przez organizm człowieka oraz enzymów zaangażowanych w ich metabolizm. Do tej pory zidentyfikowano dwa receptory kannabinoidowe: CB1 oraz CB2. Należą do nadrodziny tzw. receptorów sprzężonych z białkami G [4]. Ich aktywacja prowadzi do modulacji wielu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych, co w zależności od typu komórek może prowadzić do różnorodnych odpowiedzi [4,10].

Receptor CB1 występuje przede wszystkim w obrębie centralnego układu nerwowego, szczególnie w rejonach powiązanych z modulacją motoryki, pamięci, procesu uczenia się, emocji, percepcji oraz funkcji endokrynnych, jednak jego obecność wykryto również w innych tkankach [4,11]. To on pośredniczy w psychoaktywnym działaniu THC, a więc odpowiada za efekty wywoływane przez marihuanę. Receptor CB2 występuje głównie w komórkach układu immunologicznego, a także w mniejszym stopniu w pewnych typach komórek nerwowych [12,13].

Jedną z najważniejszych funkcji endokannabinoidów opisanych do tej pory, jest regulacja przekazywania sygnałów nerwowych w wyniku tzw. sygnalizacji wstecznej.

Jak wiemy, neurony przekazują sygnał nerwowy miedzy sobą, a także do innych typów komórek, za pomocą struktur nazywanych synapsami. W dużym skrócie, synapsa (typu chemicznego; istnieją jeszcze inne, ale w tym momencie to nie ma dla nas znaczenia) składa się z błony komórkowej neuronu wysyłającego sygnał (neuron presynaptyczny), błony komórki odbierającej sygnał (neuron postsynaptyczny), a także niewielkiej przestrzeni pomiędzy nimi (szczelina synaptyczna). Sygnał elektryczny przekształcany jest przez neuron presynaptyczny w sygnał chemiczny w postaci cząsteczek tzw. neurotransmitera. Neurotransmiter wiąże się z następnie z receptorami obecnymi na błonie neuronu postsynaptycznego, co może zainicjować odpowiedź w postaci wzbudzenia sygnału elektrycznego.

Jaką rolę w tym procesie pełnią endokannabinoidy?

Cząsteczki endokannabinoidów są syntetyzowane i uwalniane z błony neuronu wiążącego neurotransmiter. Przemieszcają się następnie poprzez szczelinę synaptyczną w kierunku błony presynaptycznej, gdzie wiążą się z receptorami CB1, co wywołuje odpowiedź komórki w postaci zahamowania uwalniania naurotransmitera [14]. Endokannabinoidy odgrywają więc pewną rolę w hamowaniu przesyłania impulsów nerwowych.

Rola endokannabinoidów w modulacji przesyłania sygnałów nerwowych. Ilustracja własna.

Oprócz uczestnictwa w regulacji procesów naurologicznych, system endokannabinoidowy odgrywa również rolę m.in. w kontroli metabolizmu energetycznego, odpowiedzi immunologicznej, czy reprodukcji [15,16].

Farmakologiczna modulacja systemu endokannabinoidowego wzbudza nadzieje, jako nowa forma wspomagania leczenia wielu schorzeń. Jak dotąd, kannabinoidy znalazły pewne zastosowanie w medycynie paliatywnej, np. w celu łagodzenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, czy leczenia objawowego w stwardnieniu rozsianym [17]. Wykazano także w wielu badaniach przedklinicznych, że kannabinoidy wykazują pewien potencjał przeciwnowotworowy [18,19]. Zastosowania medyczne kannabinoidów oraz ich aktywność antynowotworowa, to jednak tematy na osobne wpisy.

Bibliografia:

1. Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. The Lancet. 2009;374(9698):1383–1391.
2. Hall W. What has research over the past two decades revealed about the adverse health effects of recreational cannabis use? Addiction. 2015;110(1):19–35.
3. Kramer JL. Medical marijuana for cancer. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):109–22.
4. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SPH, Di Marzo V, Elphick MR, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂. Pharmacol Rev. 2010 Dec;62(4):588–631.
5. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J Am Chem Soc. 1964 Apr;86(8):1646–1647.
6. Howlett AC. Cannabinoid inhibition of adenylate cyclase. Biochemistry of the response in neuroblastoma cell membranes. Mol Pharmacol. 1985 Apr;27(4):429–36.
7. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990 Aug 9;346(6284):561–4.
8. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec;258(5090):1946–9.
9. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995 Jun 29;50(1):83–90.
10. Javid FA, Phillips RM, Afshinjavid S, Verde R, Ligresti A. Cannabinoid pharmacology in cancer research: A new hope for cancer patients? Eur J Pharmacol. 2016 Feb;775:1–14.
11. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nat Rev Cancer. 2012 May 4;12(6):436–44.
12. Atwood BK, Mackie K. CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):467–79.
13. Fernández-Ruiz J, Romero J, Velasco G, Tolón RM, Ramos JA, Guzmán M. Cannabinoid CB2 receptor: a new target for controlling neural cell survival? Trends Pharmacol Sci. 2007;28(1):39–45.
14. Vaughan CW, Christie MJ. Retrograde signalling by endocannabinoids. Handb Exp Pharmacol. 2005;(168):367–83.
15. Katona I, Freund TF. Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat Med. 2008 Sep;14(9):923–30.
16. Pertwee RG. Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. Br J Pharmacol. 2009 Feb 1;156(3):397–411.
17. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, et al. Cannabinoids for Medical Use. Jama. 2015;313(24):2456.
18. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Anticancer mechanisms of cannabinoids. Curr Oncol. 2016 Mar;23(Suppl 2):S23–32.
19. McAllister SD, Soroceanu L, Desprez P-Y. The Antitumor Activity of Plant-Derived Non-Psychoactive Cannabinoids. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10(2):255–267.